MEDIATOR.....

La Mutualité française, qui fédère la quasi-totalité des mutuelles santé en France, demande une «refonte du circuit du médicament dans les plus brefs délais».

Pour le collectif interassociatif sur la santé (CISS), qui groupe une trentaine d'associations d'envergure nationale, «les victimes ont eu raison de déposer des plaintes. Et nous demandons que les jugements interviennent rapidement, même si nous ne méconnaissons pas les exigences des procédures civiles et pénales qui nécessitent du temps.» Le CISS demande la mise en place rapide d'un mécanisme d'indemnisation des victimes et fait part de sa crainte que le désarroi des victimes ne soit exploité par «des officines indélicates». Pour l'éviter, le CISS estime que doit être mis en place un fonds d'indemnisation public, en dehors ou au sein du mécanisme de droit commun que constitue l'Office national d'indemnisation des accidents médicaux. Ce dernier, après avoir indemnisé les victimes, se retournera contre les fautifs quand les responsabilités auront été tranchées par les juridictions.

La Mutualité française, qui fédère la quasi-totalité des mutuelles santé en France, demande une «refonte du circuit du médicament dans les plus brefs délais». Elle fait savoir dans un communiqué qu'elle va «prochainement présenter des propositions en matière d'autorisation de mise sur le marché, de pharmacovigilance, d'évaluation des médicaments, et sur la place des différents acteurs». L'emprise des laboratoires sur le système de santé s'explique, selon la Mutualité française, par «l'absence d'investissements publics suffisants dans les domaines de la formation, de la recherche, du soutien aux publications». Elle indique qu'elle «ne comprendrait pas que la solidarité nationale intervienne en lieu et place du laboratoire Servier» pour indemniser les patients, et «sera aux côtés des mutualistes victimes dans cette affaire».

La pneumologue du CHU de Brest, le Dr Irène Frachon, qui a bataillé pour que le Mediator soit retiré du marché, s'est exprimée dimanche: «Que s'est-il passé, quelle influence, quelles pressions, quel lobbying a permis que, autant de fois, devant des signaux qui apparaissent évidents de dangerosité, ils aient pu être écrasés ? Je m'attendais à ce qu'il y ait une chaîne de responsabilités, je croyais que des choses avaient échappé aux gens et que quand ils allaient le comprendre, les bonnes décisions seraient prises.»

Gérard Bapt, cardiologue et député PS de Haute-Garonne, président de la mission d'information parlementaire sur le Mediator qui avait le premier chez les hommes politiques demandé des comptes à propos de ce médicament, a souhaité une réforme en profondeur du système de contrôle des médicaments dans notre pays. «Dans le rapport, il y a beaucoup de choses qu'on attendait mais aussi des éléments nouveaux inexplicables. Il faudra demander la lumière à la justice, parce qu'il n'y a pas seulement de l'incompétence. Autre chose qui a été organisée: connivence, complaisance? Ce sera au juge de donner la réponse à cette question», a-t-il estimé.

«Le rapport de l'Igas est très incomplet, et donc bancal, estime Bernard Delorme, pharmacien, chef de l'unité d'information des patients et du public à l'Afssaps. J'ai été très surpris de ne rien y voir ou quasiment sur les prescriptions hors AMM du Mediator, alors que cela faisait partie de leur lettre de mission. Or, il y a eu beaucoup de dérives, ce qui pose la question de fond de la formation et de l'information des médecins. Ce sont autant de pistes pour les réformes d'avenir. Il est donc dommage que la mission Igas n'ait pas pointé ces problèmes de prescription. Certes, leur enquête est administrative, mais l'Afssaps n'est pas la seule administration...»


Alléger le système
Généraliste à Strasbourg et membre d'un groupe de travail de l'Afssaps, le Dr Claude Bronner estime de son côté qu'il faudrait alléger le système des alertes de pharmacovigilance, avec un processus simple (de type e-mail) qui ne décourage pas les médecins. «Nous devrions aussi être informés en temps réel quand un médicament fait l'objet d'une surveillance accrue, ajoute-t-il. Ainsi alertés, nous pourrions nous poser des questions pour nos propres patients et remonter davantage de cas.»

«Bannissons les visiteurs médicaux des cabinets!», estime, dans Le Journal du dimanche, Martin Hirsch, qui fut en 1997 directeur du cabinet de Bernard Kouchner au secrétariat d'État à la Santé et directeur de l'Agence française de sécurité sanitaire (Afssa) de 1999 à 2005. Sans l'influence de ces représentants de commerce, la France ne serait pas la championne du monde de la consommation de médicaments. Mettons les labos à la porte des hôpitaux, de la formation initiale et continue des médecins . Il faut revoir les procédures juridiques de retrait des médicaments. Il faut renationaliser la pharmacovigilance qui ne doit pas dépendre des sociétés pharmaceutiques.»

Samedi après-midi, le ministre de la Santé a tiré les leçons du «scandale sanitaire» du Mediator. Il veut réformer tout le système de sécurité sanitaire.

Les termes sont sans ambiguïté. Pour le ministre de la Santé Xavier Bertrand, le rapport de l'Inspection générale des Affaires sociales (Igas) sur le Mediator contient «un faisceau d'indices» indiquant une «responsabilité première et directe des laboratoires Servier». Le déroulement des faits qui ont conduit au maintien de ce produit sur le marché de 1976 à 2009 «est très largement lié à la stratégie et au comportement de ce laboratoire» a-t-il précisé, en prenant la parole immédiatement après la présentation du rapport Igas par le Dr Aquilino Morelle à la presse, ce samedi au ministère de la santé.

Plus généralement, «le rapport établit clairement des défaillances graves dans le fonctionnement du système du médicament, a poursuivi Xavier Bertrand. Il montre que notre police du médicament (en l'occurrence, l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé, ndlr) a failli à sa mission». Le ministre rappelle toutefois que l'enquête administrative rendue publique samedi n'est qu'une première étape : du fait du fonctionnement de l'Igas, les laboratoires Servier n'ont pu être entendus, tout comme les ministres en exercice pendant les 33 ans de vie du Mediator.


Modifier le financement de l'Assaps
Après ce qu'il considère comme un «scandale sanitaire», Xavier Bertrand souhaite «rebâtir un nouveau système du médicament plus transparent». Il a d'ores et déjà annoncé de multiples propositions de réforme en profondeur. A court terme, concernant l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps), il propose ainsi un financement entièrement par l'Etat, et non plus, comme c'est le cas actuellement, essentiellement par les laboratoires pharmaceutiques à travers des taxes. Il préconise aussi de réduire le nombre de personnes dans les commissions pour éviter la «dilution des responsabilités». Il est aussi question d'impliquer des représentants d' associations de patients ou d'usagers, et de revues indépendantes. Le ministre évoque probablement la revue Prescrire, qui a été en pointe du combat contre le Mediator depuis de nombreuses années. Xavier Bertrand a aussi beaucoup insisté sur l'amélioration de la transparence dans les conflits d'intérêt, qui semblent avoir joué un rôle majeur dans le cas du Mediator.

«Ce processus doit concerner toutes les étapes de la chaîne de décisions, jusqu'aux membres des cabinets ministériels», a-t-il précisé, alors que le Canard enchaîné a révélé cette semaine que deux médecins collaborateurs de son cabinet en 2006 avaient des liens financiers avec Servier par l'intermédiaire notamment de travaux scientifiques. Cet épineux dossier de la gestion des conflits d'intérêt dépassera d'ailleurs largement le cadre de la seule agence des produits de santé : une mission d'inspection de l'ensemble des agences sanitaires (institut de veille sanitaire, Haute autorité de santé…) est prévue pour «évaluer leurs capacité des contrôle interne».


Refonte du système de pharmacovigilance
Mais c'est surtout à plus long terme que le système du médicament devrait subir une profonde transformation. Jusqu'ici, pour obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM), un médicament doit prouver sa supériorité au placebo. Pour l'avenir, il faudra «que le bénéfice pour le patient soit au moins équivalent aux produits de référence déjà présents sur le marché», a assuré Xavier Bertrand. Réclamée depuis des années par de nombreux médecins, cette mesure fondamentale nécessitera cependant de porter le débat au niveau européen, les AMM se faisant majoritairement aujourd'hui au niveau de l'Agence européenne du médicament.

Une refonte du système de pharmacovigilance, qui a dans l'affaire du Mediator clairement montré son inertie, est aussi souhaitée. «Le doute doit toujours profiter au patient. Il faudra procéder beaucoup plus facilement et rapidement à des suspensions d'autorisation de mise sur le marché», a ainsi martelé le ministre de la Santé, en soulignant que si une firme ne réalisait pas assez vite une étude complémentaire demandée dans le cadre de la pharmacovigilance, l'AMM du médicament devrait pouvoir être suspendue automatiquement. «J'ai une part de responsabilité, comme tous les acteurs qui se sont succédés mais ma responsabilité première aujourd'hui est de rebâtir. Il y a urgence à réformer le système», a conclu le ministre.

Selon un document que révèle le Figaro, l'Agence du Médicament avait été alertée des dangers du Mediator bien avant son retrait du marché en 2009.

«Il nous semble utile d'alerter l'Agence du Médicament sur l'utilisation non contrôlée d'un produit de structure amphétaminique, dans un but anorexigène. Il est en effet assez paradoxal de constater que la prescription de Mediator est tout à fait libre tandis que celle des médicaments du groupe des amphétaminiques est strictement encadrée depuis mai 1995». C'est en ces termes pour le moins choisis que trois médecins de la Sécurité Sociale mettent en garde contre l'usage inconsidéré du Mediator.

Dans une lettre que Le Figaro s'est procurée et qui a été adressée le 21 septembre 1998 au directeur général de l'Agence du médicament, à l'époque Jean-René Brunetiere, ils font part de leur inquiètude. Les professeurs Hubert Allemand, médecin conseil de la Caisse nationale de l'Assurance Maladie, Claudine Blum-Boisgard (CANAM), Patrick Choutet (Mutuelle Sociale Agricole) écrivent également: «Il nous apparaîtrait opportun de procéder à une réévaluation de l'utilité du Mediator dans la stratégie thérapeutique de la maladie diabétique et dans celle des hyperlipidémies.»

Cette alerte, clairement formulée par des professeurs de renom n'a été suivie d'aucun effet, d'aucune mesure à l'Agence du Médicament. Aucune suite n'a été donnée puisque le médicament c ommercialisé en France depuis 1976, n'a été retiré du marché qu'en novembre 2009, soit 11 ans après cette lettre. Il aura fallu attendre dix ans avant qu'une enquête sérieuse soit lancée.

Cette dernière a montré, en 2009, que ce médicament des laboratoire Servier -présenté comme un «traitement adjuvant du diabète» mais en fait anorexigène déguisé et prescrit comme tel-, multipliait par trois le risque d'atteinte des valves cardiaques. Selon l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (l'Afssaps, nouveau nom de l'Agence du Médicament), le Mediator serait à l'origine d'au moins 500 décès.

Dans cette lettre du 21 septembre 1998, les médecins de l'Assurance Maladie ont parfaitement compris que le Mediator était un anorexigène et qu'il devait faire l'objet d'une vigilance particulière. Voire d'un arrêt de commercialisation. En effet, en septembre 1997, l'Isoméride, un autre médicament coupe-faim des laboratoires Servier était retiré du marché mondial du fait d'un risque accru et démontré d'hypertension artérielle pulmonaire et de maladies des valves cardiaques. Or, le Mediator et l'Isoméride ont des caractéristiques chimiques très proches. La molécule toxique pour les valves cardiaques produite par ces deux médicaments est la norfenfluramine. Le niveau d'exposition à la norfenfluramine est similaire, que l'on prenne du Mediator ou de l'Isoméride. C'est du fait de cette analogie évidente que les médecins de l'Assurance Maladie réclament à l'époque des mesures contre le Mediator. Malgré cette alerte très forte, rien ne se passe. Pourtant, tous les anorexigènes feront l'objet d'une interdiction totale, au plus tard en l'an 2000. Tous. Sauf le Mediator.

Le Figaro a pu se procurer d'autres documents émanant de l'Agence du Médicament traitant du Mediator entre 1997 et 2009. A la lecture de tous ces procès-verbaux de réunions, il est troublant de constater que régulièrement des enquêtes ou des compléments d'information sont demandées, mais que tout traîne en longueur... Ainsi, dans un compte-rendu de la Commission nationale de pharmacovigilance du 1er octobre 1999, on apprend que: «Le benfluorex (nom chimique du Mediator) a fait l'objet d'une enquête «officieuse» dès 1995 en raison de parenté structurale avec les anorexigènes amphétaminiques (qui sont tous ou presque désormais interdits, ndrl). Cette enquête est devenue officielle en mai 1998.» Après trois ans d'enquête «officieuse», personne n'a été capable à l'Afssaps de mesurer l'importance en terme de risque sanitaire de cette parenté entre les deux médicaments ! On peut aussi se demander pourquoi une enquête est d'abord « officieuse » s'agissant d'une question de santé publique, avant de devenir officielle.

En septembre 1998, à la demande des autorités sanitaires Italiennes, le Mediator fait l'objet d'une enquête au niveau européen. La France et l'Italie en sont les rapporteurs. En question, la similitude chimique entre l'Isoméride (désormais interdit à la vente) et le Mediator (toujours autorisé). Malgré cette enquête, une fois de plus, il ne se passe rien. En tout cas en France. Mediator est retiré en 2003 d'Italie et d'Espagne. Mais est maintenu contre vents et marées dans l'hexagone.

Pour leur défense, les laboratoires Servier, tout comme l'Agence du Médicament justifient le maintien sur le marché français du Mediator du fait du faible nombre de signaux en pharmacovigilance (c'est à dire de déclarations de complications). D'autres ont compris que la classe thérapeutique auquelle appartenait le Mediator était déjà une indication suffisante pour prendre des mesures de suspension, malgré des signaux «faibles».

Le laboratoire a tout fait pour maintenir, contre vents et marées, son médicament sur le marché.

Le rapport remis samedi par les membres de l'Inspection générale des affaires sociales (Igas) au ministre de la Santé est accablant. Il a été rédigé en six semaines et plus de 100 auditions ont eu lieu. Le rapport est d'abord accablant pour l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) qui a failli à sa mission de santé publique. «L'Afssaps est apparue comme une structure lourde, lente, peu réactive, embourbée dans un sorte de bureaucratie sanitaire», a notamment estimé le Dr Aquilino Morelle, l'ancienne plume de Lionel Jospin, spécialiste de santé publique et membre de la mission de l'Igas.

Mais il est surtout et d'abord accablant pour le laboratoire Servier qui a commercialisé le médicament en France entre 1976 et 2009. Pourquoi ? Car selon les inspecteurs de l'Igas (qui n'ont pas pu auditionner la firme puisqu'il s'agissait d'une enquête administrative, la justice et les missions parlementaires et sénatoriales s'en chargeront), Servier savait et ce, bien avant la mise sur le marché du benflurorex, que celui-ci était un «anorexigène puissant», autrement dit un coupe-faim. Il a donc menti sur la nature de sa molécule, le benfluorex (Mediator) en effaçant les preuves de sa parenté avec les anorexigènes. «Au moment où le benfluorex va être mis sur le marché en 1976, la préoccupation des laboratoires Servier est de présenter ce nouveau médicament comme ce qu'il est peut être - un adjuvant au traitement des hyperlipidémies et du du diabète de type 2 - et non comme ce qu'il est à coup sûr, un puissant anorexigène», note le rapport de l'Igas.


«Une tentative de désinformation»

Servier va même vouloir modifier le nom de la molécule parce que le nom benfluorex contient un indice (le suffixe -orex) qui indique clairement qu'il s'agit d'un anorexigène. En 1973, Servier va demander à ce que le benfluorex soit rebaptisé «benzaflumine» ou «benflurate». L'Igas estime que «ce courrier est une tentative de désinformation de l'administration».

Selon les inspecteurs de l'Igas, 1995 constitue la première occasion manquée pour interdire le Mediator, année où la France restreint la prescription d'anorexigènes et interdit le benfluorex dans les préparations magistrales. De manière incompréhensible, les autorités sanitaires n'interdisent pas sa commercialisation parce qu'elles ne considèrent pas qu'il s'agit d'un anorexigène ! Par la suite, le médicament aurait pu être retiré du marché en 1997 avec l'Isoméride, son cousin germain ou en 1999. Ces trois dates constituent autant d'occasions manquées.

L'Igas déplore que le «principe de précaution ne profite pas aux malades mais aux laboratoires». Elle pointe également du doigt «de nombreuses anomalies au cours de l'année 1999» et estime qu'un «faisceau d'éléments aurait dû conclure dès cette année (là) au retrait du Mediator».

Aquilino Morelle a estimé que Servier était «intervenu sans relâche pour pouvoir continuer la commercialisation du Mediator et le faire reconnaître (sans succès, NDLR) comme antidiabétique». Pire, le laboratoire «a anesthésié» et «roulé dans la farine» certains des experts de l'Agence du médicament.

Servier utilisait en 2002 et cite toujours une publication scientifique parue dans la revue spécialisée (mais peu prestigieuse) Acta Diabetol pour vanter les mérites de son médicament. Or, cet article dont le premier signataire est le Dr Del Prato de l'université de Pise en Italie est scientifiquement très critiquable. Par décision du directeur général de l'Afssaps, est publié au journal officiel un arrêté dénonçant cette étude caractérisée par «des faiblesses méthodologiques, avec notamment des patients inclus qui sont en moyenne peu sévèrement atteints». Autrement dit, pour réaliser leur étude, les auteurs ont choisi des patients atteints d'un diabète mineur.

Plus généralement, la méthodologie de l'étude (notamment groupes de malades non comparables) ne permet absolument pas de conclure que le Mediator a une activité antidiabétique. Le JO de 2002 impose en conclusion que «les publicités, sous quelque forme que ce soit, pour la spécialité pharmaceutique Mediator reprenant les allégations mentionnées ci-dessus soient interdites». En clair, interdiction est faite à la firme de se référer à cette étude pour faire la promotion du médicament. Pourtant, à l'époque et encore maintenant, Servier utilise cette publication comme preuve d'efficacité de ce qu'il présente comme un «antidiabétique».

Tout récemment encore, dans le courrier du 21 décembre dernier envoyé aux médecins par le laboratoire Servier, le Dr Daniel Molle n'hésite pas à écrire: «Mediator est un antidiabétique». Il ajoute même: «Ces trois dernières années trois nouvelles études internationales (…) ont permis de confirmer cette efficacité selon les standards internationaux les plus récents et les plus rigoureux». Le premier souci, c'est que l'étude citée est justement celle de Del Prato qui date de… 2003 ! L'autre problème, c'est que Mediator n'a jamais été, durant les 33 ans de sa commercialisation en France, un antidiabétique. Un comble alors que Daniel Molle dénoncait dans son courrier les «multiples contre-vérités qui ont pu être avancées par certains médias».


Insuffisance des données d'efficacité
En 1976, le Mediator est considéré comme un hypolipidémiant (qui diminue le taux de graisse dans le sang), une mention qui sera supprimée par la suite. En 1990, il bénéficie d'une nouvelle indication: «adjuvant au régime adapté pour les personnes diabétiques en surcharge pondérale». En 1998, le laboratoire sollicite auprès de l'Afssaps que son médicament soit autorisé dans le traitement du diabète de type 2 en première ligne. Mais cette indication se sera jamais accordée en raison de l'insuffisance des données d'efficacité. «Cette extension d'indication a été refusée (…) considérant que la démonstration d'efficacité n'a pas été apportée» relevait d'ailleurs le JO de 2002.

Pourtant, dans une interview au Journal du Dimanche, Lucy Vincent en charge des relations extérieures pour le laboratoire Servier expliquait encore: «Entre 2003 et 2009, trois études -Moulin, Del Prato et Regulate- ont montré que le Mediator était efficace pour le traitement du diabète». En janvier 2011, Servier continue donc de citer comme preuve d'efficacité, l'étude Del Prato pour laquelle le laboratoire avait été épinglé en 2002.

Gérard Bapt, le député PS qui avait sensibilisé l'opinion publique cet été après la parution du livre du Dr Frachon (Mediator, sous-titre censuré) sur les effets toxiques du médicament a relevé cette infraction du laboratoire. C'est pourquoi il a adressé ce week-end, une lettre au directeur général de l'Afssaps. Il note dans ce courrier: «s'agissant de l'étude concernée par l'interdiction, le document diffusé à des dizaines de milliers d'exemplaires auprès du corps médical, constitue clairement une infraction à l'arrêté d'interdiction de l'Afssaps». Et le député de demander «quelle suite» l'Agence compte «donner à cette infraction».